2019诺奖得主格雷戈•塞门萨谈细胞感知和适应氧气变化机制
2019年10月7日，美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）与来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.）和来自 牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe）一同被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖，以此来表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制方面的研究。他们的研究解释了人类和大多数动物细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理，并揭示了其中重要的信号机制，为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病开辟了新的临床治疗途径。
2019年10月29日，在“第二届世界顶尖科学家论坛”主旨演讲环节，格雷戈•塞门萨做了相关研究分享。也依据演讲内容进行了整理，以下为演讲的相关内容。
米歇尔教授刚才给我们介绍了银河系有10的12次方的星体，我想跟大家说人体有10的14次方的细胞，其中每一个细胞都需要氧气持续的提供。我们过去30年当中一直需要理解氧气的平衡是如何实现的？供给和需求是如何达到平衡的？
我们可以看到，氧气作用是为了在细胞中的线粒体，能够使得食物变成能量，需要循环系统和呼吸系统能够不断的进行作用。我们同样也有转录因子，在不同层面不断的发挥作用。我们先开始理解我们的血细胞是如何作用的，其中包括红细胞是如何传输氧气到身体各个部分。还有EPO（促红细胞生成的因子），可以让我们的骨髓能够生成红细胞，当身体当中氧的水平降的时候，EPO在肾脏中的生成就会提升。
我们如何去控制EPO的生成呢？我们发现，在EPO基因当中，有33个NDA的节选，可以把它进行更改。我们假设DNA节选的次序会发生变化，我们用DNA去进化DNA，叫做HIF-1（缺氧诱导因子1），它可以实现EPO基因在肾脏中的生成。同时，我们也发现，随着体内氧含量降低到6%以后HIF-1就会大量生成。在3-6%的时候，氧含量的降低可以促成HIF-1大量生成，所以缺氧越严重，HIF-1就生成的越多。
调节这个机制的机理，可以在这张PPT上看到，在2005年的时候威廉·凯林、彼得·拉特克利夫他们对HIF受氧依赖性羟基化的调节，可以看到这张PPT上的描述。HIF-1当中的氧分子可以受到VHL的作用，可以实现HIF-1的降解，这是在常氧的情况下。在缺氧情况下，酶的作用受到抑制，HIF-1在细胞中大量积累，所以这样一个机制可以让我们能够直接把氧含量和HIF的活动生成联系起来。缺氧可能会造成细胞消耗更多氧气，比如说在癌细胞当中，在心血管疾病当中，心脏组织也受到影响，HIF-1有大量靶向细胞生成，大概有4000多个靶向基因是受到HIF-1的调节。其中一些基因它可以实现氧传输的增加，可以降低红细胞数量的生成。另外，它也可以实现血管的生成。HIF-1能够通过糖降解酶实现代谢的适应。
我们对于HIF-1α研究发现，循环系统发育是需要HIF-1，如果心脏没有发育完全，它的血管和血液都会出现问题。这三个非常重要的身体机制都是取决于HIF-1。另外，还有一些相关的细胞基因，包括HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α。HIF-2和HIF-3α仅仅存在于某些脊椎动物的物种细胞类型，而HIF-1α则是存在于几乎所有后生动物物种所有有核细胞类型当中的。这些是在脊椎动物和无脊椎动物之间的区别，它在反应的时候不仅仅是打开一个基因，如果有血液流失的情况，不仅仅肾脏会生成EPO，而且会有一系列的基因会从十二指肠吸收铁，因为我们需要铁才能有转铁蛋白，才会给我们身体带来更多红细胞。
我们把三价铁还原成二价铁之后，铁转运到血液当中，通过转铁蛋白与红细胞结合起来。这边展示基因都是由HIF-2调节，从肝脏到十二指肠，再到血液以及脊髓。
这个系统对于保证人类身体当中红细胞的生成是至关重要的，我们这边有一个非常罕见的疾病，叫做先天性红细胞增多症，表示人体当中生成太多的红细胞，这就会造成中风和心脏病，当我们检查这些病人的时候会发现，他们在基因通路当中有这样一个情况。他们有一个VHL和HIF-1和HIF-2α当中会出现一个先行性的状况，这些都是先天控制红细胞生成的一些因素。另外我们发现一个重要的现象，脯氨酰羟化酶抑制剂是可以刺激慢性肾脏病患者的红细胞生成。
我们也从患者身上了解到，如果这两种活动减少，红细胞数量会增加，然后提高红祖细胞存活、增殖和分化，这对于慢性肾脏病患者非常重要，因为如果你有肾脏病，特别是慢性肾脏病，它会使得身体停止生成EPO。可能会有一些副作用，如果注射帮助你生成EPO一种试剂，如果我们使用脯氨酰羟化酶抑制剂，现在正在进行三期临床实验，可以用于治疗慢性肾脏病患者的贫血。
在肿瘤内缺氧也是晚期癌症的一种症状，它与患者死亡率增加有关。这张图是晚期癌症患者的情况，这里面是已经凋亡的细胞，棕色的是HIF-1α抗体，我们可以看到这边有HIF-1α大量生成的情况。我们所知道是大量化疗是可以去杀死这样细胞，但是没有这样一个疗法可以直接针对这个细胞，我们现在正在开发的药可能就会有助于治疗癌症。我们已经看到有一些药品可以在动物模型当中有效的去控制原发肿瘤的生长和转移，通过HIF-1抑制剂地高辛（Digoxin）可以降低三阴性乳腺癌原位模型中原发肿瘤的生长和转移，所以它对于癌症是有治疗作用的。
我们做一个总结。通路在生物学和医学当中有以下作用：第一在发育过程当中，HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、PHD2和VHL都是哺乳动物正常胚胎发育所必须的。第二对于生理学而言，即使通路成分功能的少量增加或者是丧失，也会干扰正常出生后对缺氧生理的反应。第三对于在西藏以及安第斯那些处于高原地带的人而言，遗传证据表明，这些人以及其他物种能够成功适应高海拔关键遗传靶点，就是由于HIF-1α、HIF-1β、PHD和VHL的同源基因。
