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2019诺奖得主威廉·凯林:正参与HIF-1相关药物研发,可治疗部分癌症和心脏病

转载作者: 石亚琼
2019诺奖得主威廉·凯林:正参与HIF-1相关药物研发,可治疗部分癌症和心脏病
摘要2019年10月7日,来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林( William G……

2019年10月7日,来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林( William G. Kaelin, Jr.)与来自美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)和来自 牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe)一同被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖,以此来表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制方面的研究。他们的研究解释了人类和大多数动物细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理,并揭示了其中重要的信号机制,为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病开辟了新的临床治疗途径。

2019年10月29日,在“第二届世界顶尖科学家论坛”主旨演讲环节,威廉·凯林做了相关研究分享。也依据演讲内容进行了整理。

在演讲中,威廉·凯林提到:通过研究VHL综合症患者发现,VHL是肾癌很重要的第一步,但它不是充分条件,会看到从最开始慢慢演进成肾囊肿,最后才变成肿瘤;他本人正参与HIF-1相关药物研发,可治疗部分癌症和心脏病;该药物正在北京进行研发,接下来有望在中国、日本、美国批准。

以下为演讲的相关内容。

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(注:图片来自互联网)

我们最开始了解了希佩尔-林道病(VHL),它是每3.5万人就会影响一人,由于染色体3p25VHL抑癌基因突变失去了应有的抑癌功能而造成的。它的影响会造成一些中枢神经系统,视网膜以及肾病,还有嗜铬细胞瘤。为什么要强调肾病呢?因为肾病在发达国家是一个非常大的死因。

看一下基因学研究结果,主要是由于VHL基因突变,有VHL病的综合症患者,可能母亲或者父亲把这个基因传给了他们。要等到衍生性等位基因突变才会出现这样的情况。

我们现在看一下非遗传性肾病。VHL两边都突变了,跟遗传性的VHL还是不一样的,对于临床医生来说,VHL综合症肿瘤,它的血管生成能力是非常强的。左手边是视网膜母血管细胞瘤,右边是肾癌,通过影像学看到血管生成的情况非常严重。原因是患者生成的血红细胞太多了,可以看到在血球容量计中的情况。

VHL蛋白质肯定在氧气感应中是发挥作用的,我刚刚已经讲到了这些肿瘤会生成出红细胞生成素或者EPO,正常的细胞没有得到足够的氧气,肿瘤获得了过多的氧气,会不断的增长。我们在想VHL是不是和氧气感应之间有关系呢?大家可能听到过调节基因,包括GLUT1,是做葡萄糖摄取调节的。从其他研究者这边学到,只有在氧气充足情况下HIF才会降解,在这样的复合体中可以看到,当有氧气的时候HIF会降解,当氧气比较缺乏的时候或者VHL出现突变以后,HIF就会比较多。

VHL蛋白怎么知道到底是有氧气还是没有氧气呢?在2001年我们的团队和皮特团队告诉我们,VHL基因编码蛋白的结合是高度依赖氧气的,有氧气的时候就会出现结合VHL蛋白结合。

最后我们做了一个HIF脯氨酰羟化酶反应,脯氨酰羟化酶会把HIF做一个标记,然后进行消除。氧原子是从周围氧气过来的,可以看到它的亲和度也是非常低的。有很多基因成员,最重要是EglN1,又称PHD2,它是非常重要调节器。

我们用小鼠做实验,把EglN1进行条件性灭活,可以看到小鼠耳朵变大,血管变多,它的血细胞达到80-90%。

这是家族性红细胞增多症和HIF之间的关系,家族性红细胞增多症可能是遗传造成的。在这个模型中,所有EPN都是由肝脏生成的,这个其实并不让人惊讶,因为哺乳动物EPO生成主要来源自肝脏。从胎儿期变成成人以后,EPO的生产会从肝脏转移到肾脏。在这里也是有医学应用,比如至少有2000万美国人有慢性肾衰竭,200-400万美国人是有贫血症,我们问自己到底能不能够把肝脏EPO生成,在成人以后再重新激活呢?我们在实验室敲掉了3个EglN基因,我们把最后三个EglN都消掉了,发现EPO的生产大幅增加,通过基因消除,肝脏EPO生成重新激活了,这是有相应补偿的机制。

EglN1是可以用药的,我提到的一些药企已经研发了相应抑制剂,我正与人一起合作,创造了一个相应的抑制剂。这是透析前,慢性肾衰竭之前对于用口服EglN抑制剂来治疗贫血,几个月以后发现这些患者开始重新自己生成EPO了,重新开始生成自己的红细胞和血红蛋白。

最近我们发表了在中国做的两个三期研究,确实是有一些经济利益。我去北京看了一下,这个药是在北京进行生产的,这个药是在中国第一个批准的,会在日本批准,接下来本月会在美国批准。

我们通过研究VHL综合症患者发现,VHL是肾癌很重要的第一步,但它不是充分条件。会看到从最开始慢慢演进成肾囊肿,最后才变成肿瘤。要过好多年,甚至几十年,囊肿才会变成肿瘤。因为在这个过程中会有其他的基因突变,会把其他基因也涉及进来。

肾癌,VHL还是很是重要吗?20年前,我们发现HIF-2的抑制是PVHL抑制肾脏肿瘤的必须充分条件,我们要搞清楚HIF的角色,我们做了一个比较充分的实验。我们发现,我们引入的HIF-2α是不能够检测到的,这些细胞重新能够形成肿瘤了,如果我们把HIF去除掉,只剩下HIF-2α就没有肿瘤,我们会发现用VHL抑制HIF确实是非常重要的。这个只是对于HIF-2有特异性,我们在HIF-1中没有看到这样的效果,所以HIF-2才是真正的罪魁祸首。

我们今天早上已经学习到了HIF会做各种各样的调节,20多年前很多药企开始做VEGF血管内皮生长因子抑制剂,这是其中一些药物,好消息是已经有很多药物,坏消息是这些药物不能完全治愈这些患者,它可以抑制一段时间,但是最后癌症还是重新长回来了。

这是第一代HIF-2α抑制剂,很多人说这个蛋白质是不可以用药的,但是Kevin Gardner找到了能够用药的一个靶点。在西南大学,他们对这个靶点做了一个结合,使得它不能够和ARMT以及DNA进行结合。

这是最近被默克收购一家公司,他们也研发了HIF-2α抑制剂,他们用了PT2399化合物,和先导化合物类似的。我们在小鼠做了一个实验发表了这篇文章,非常高兴跟各位报告,这些已经在临床实验阶段中了。这些是参加临床实验的患者,标准保守治疗方法以及标准治疗方法都失败了。可以看到,有很多患者确实在临床实验中获得好处,黑箭头的患者是还在恢复患者,黄色星星患者是有部分或者完全对药物回应,有些患者在临床实验之前受到了很多治疗。

我们也获得VHL其他方面的支持,这些数据并不是官方数据,在社交媒体上可以看到很多患者自己的分享,可能并没有受到过同行评审,但是你可以看到有一些患者分享自己的体验,他们对这个药物的反映是非常好的。


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