ADC Therapeutics临时变卦，3家生物技术公司同时登陆纳斯达克
10月刚至，纳斯达克市场就迎来了新一波的生物技术公司上市热潮。昨日晚间，3家生物技术公司在同一天IPO，其中Viela Bio更是成立仅1年半就完成上市。Viela Bio和Aprea Therapeuticss在上市当日市值突破1亿美元。按照原计划，瑞士新锐ADC Therapeutics应当在同一天上市发行，但这家公司意外在上市前夕因市场情况不佳撤回了申请。
意外变卦的ADC Therapeutic
按照原计划，ADC Therapeutics应当与前面三家公司在同一天上市。不过在上市前一天下午，ADC Therapeutics突然宣布撤销了这次上市计划，理由是目前市场条件不理想。
ADC Therapeutics是位于瑞士的一家生物技术公司，联合创始人Chris Martin曾是Spirogen的联合创始人，后者在2013年出售给阿斯利康，他也随即进入阿斯利康担任高管，并成为Medlmmune管理团队。在被收购前，Martin领导Spirogen的众多合作交易，包括与Genentech和Seattle Genetics的协议。
2011年，Martin再度创立了ADC Therapeutics，致力于抗体药物偶联物（ADC）疗法的开发。公司将单克隆抗体与抗肿瘤药物用化学接头进行连接，用于多种血液癌症和实体肿瘤的治疗。ADC Therapeutics使用最新一代的吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体技术，与临床前研究中的第一代PBD ADC相比，新一代PBD ADC具有更高的治疗指数，可以主动杀死癌细胞，并且与其他ADC相比具有不同的作用机制。
ADC Therapeutics的管线包括ADCT-402、ADCT-301、ADCT-602和ADCT-601等产品，并正在进行多项针对血液疾病和实体瘤适应症的临床试验。其中，ADCT-402和ADCT-301是目前进度最快的两款产品。
ADCT-402（loncastuximab tesirine）是一种由CD19人源化单克隆抗体结合的抗体药物偶联物（ADC）。一旦与CD19表达细胞结合，ADCT-402就会被内化到细胞中，其中酶释放基于PBD的弹头。基于PBD的弹头有能力形成高度细胞毒性的DNA链间交联，阻断细胞分裂，导致细胞死亡。
CD19在一系列B细胞血液瘤（包括某些类型的淋巴瘤和白血病）中呈现高表达，而在健康组织中的表达却受到限制，这是ADC治疗方法的理想靶标。
目前，ADCT-402正在进行针对具有复发或难治性（R / R）DLBCL的关键II期临床试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT03589469）。同期进行的还有与ibrutinib联合用于R / R DLBCL或MCL患者的I期试验（NCT03684694）和联合durvalumab治疗R / R DLBCL、MCL或滤泡性淋巴瘤的I期试验（NCT03685344）。ADCT-402在患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者治疗中继续表现出可接受的安全性和强大的单药抗肿瘤活性。
据了解，FDA已授予ADCT-402孤儿药名称，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。
ADCT-301则是以CD25为靶点，其作用机制与前者类似，这里不过多赘述。值得一提的是，ADCT-301还能在局部肿瘤环境中消耗CD25阳性的调节性T细胞（Tregs），从而增强对肿瘤细胞的免疫反应，引发免疫原性细胞死亡。
据了解，目前ADCT-301针对患有复发性和难治性霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤的患者的临床试验已经进入I期（ClinicalTrials.gov标识符NCT02432235），针对各种晚期实体瘤的Ib期试验（NCT03621982）也正在评估中。
此外，公司还有有许多临床前ADC正在往临床推进。
2019年9月9日，ADC Therapeutics宣布申请在纽约证券交易所上市，拟募集1.5亿美元资金，以推进ADCT-402（用于治疗复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL））和ADCT-301(用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤(R/R HL))的关键II期临床试验。
两个月前，ADC Therapeutic刚刚完成了1.03亿美元的E轮扩张融资，该轮融资总额达到3.03亿美元。此轮融资投资方包括Auven Therapeutics和阿斯利康。
由于没有任何产品获得批准上市，或者实现商业化，ADC Therapeutics自成立以来一直处于净亏损状态。
2017年、2018年，ADC Therapeutics净亏损分别为8990万美元和1.231亿美元，其中大部分为研发投入和人力成本。招股书透露，2017、2018两年，公司在研发上的投入分别为8583万美元、1.183亿美元。
截止到2019年6月30日，ADC Therapeutic累计净亏损3.819亿美元。而随着产品陆续进入临床试验阶段，以及上市审批阶段，ADC Therapeutic预计公司在研发和市场化的投入将进一步增加。
Viela Bio
新的公司致力于自身免疫性疾病和严重炎症性疾病的治疗研究，其核心是通过关注跨多种适应症的，共享的关键生物学途径来重新定义自身免疫性疾病的治疗，为每种候选药物寻找更多的适应症。
Viela Bio的主要候选产品inebilizumab是一种CD19人源化单克隆抗体（mAb），目前公司正在开发将inebilizumab用作视神经脊髓炎光谱疾病（NMOSD）的一线单一疗法。
NMOSD是一种罕见、严重的自身免疫性疾病，在毫无预警的情况下攻击中枢神经系统，可对大脑、视神经和脊髓造成进行性和不可逆的损伤，这些损伤可能导致长期残疾。
基于inebilizumab，Viela Bio启动了有史以来针对NMOSD最大规模的研究，该产品已经获得FDA和EMA颁发的孤儿药认证。2019年8月，FDA接受了Viela Bio提出的inebilizumab生物制品许可申请（BLA）。此外，Viela Bio还计划为inebilizumab寻找其他适应症。
据悉，Viela Bio计划在2019年下半年进行inebilizumab针对肾移植脱敏的2期试验以及一项重症肌无力的关键试。另外，一项IgG4相关疾病的2b期试验将在2020年启动。
此外，Viela Bio还拥有两个临床阶段和两个临床前阶段的候选产品，这些产品主要聚焦在其他具有未满足医疗需求的自身免疫性疾病资料研究上。
候选产品VIB4920是一种融合蛋白，旨在通过与活化T细胞上的CD40配体或CD40L结合，从而阻止其与B细胞上的CD40以及可能的其他结合伴侣的相互作用。
迄今为止，Viela Bio已经完成了两项VIB4920的1期临床试验，并计划在2019年下半年提交一项新药研究申请（IND），同时将启动其在Sjögren综合征中启动一项2期试验。
据透露，CD40 / CD40L途径相关的其他适应症临床研究或将在2020年启动。
VIB7734则是一种人源化单克隆抗体，旨在作为自身免疫性疾病的新型治疗方法。Viela Bio已经完成了一项单次升剂量1a期临床试验，患者为6种自身免疫性疾病（不包括红斑狼疮和CLE)中的任何一种疾病患者。目前VIB7734正在进行1b阶段试验。
Viela Bio于2019年8月向纳斯达克提交上市申请，在这之前，它获得了大批投资者的青睐。2018年2月，Viela Bio完成了2.5亿美元的A轮融资，其董事名单中包含了通和毓承、博裕资本、高瓴资本、淡马锡、Sirona Capital等领先风投机构，阿斯利康是目前公司最大股东。
招股书透露，截至2018年12月31日止年度，Viela Bio总计研发费用为4,240万美元，主要包括直接计划和外部费用。其中3420万美元用于向研发承包商支付与候选产品开发活动相关的费用，主要包括inebilizumab，VIB4920和VIB7734的临床试验。
另一部分大的支出则来自收购，Viela Bio从MedImmune和AstraZeneca收购的IPR＆D资产，总计花费1.433亿美元。
Frequency therapeutics
Frequency Therapeutics成立于2014年，是一家专注于开发小分子药物的生物技术公司，该公司目前开创了一种基于小分子刺激体内休眠干细胞的新型药物，名为祖细胞激活（PCA）。
通过这些祖细胞的短暂激活，该公司能够在不需要复杂基因工程的情况下治疗疾病。该项目的主要目的是在内耳中重建感觉细胞，以治疗由噪音引起的慢性听力损失。
据统计，仅在美国就有超过3000万人受到由噪音引起的听力损失的影响，因此，这项治疗技术的问世无疑是给众多患者带去生活的曙光。
SNHL是最常见的听力损失类型，通常是由于耳内耳蜗中的感觉性毛细胞永久损失所致。FX-322是Frequency Therapeutics正在开发候选产品，主要研究方向为SNHL根本性治疗。
据了解，目前FDA尚未批准任何一款用于SNHL治疗的药品，Frequency Therapeutics相信FX-322有潜力通过激活已经存在于耳蜗中的祖细胞再生毛细胞来显着改善整体听力功能。
根据世界卫生组织的统计，全世界有超过8亿成年人患有听力损失，而根据美国国立卫生研究院的统计，超过90％的听力损失者患有SNHL。
目前Frequency Therapeutics正在进行FX-322在SNHL1/2期临床试验中，其中由23例患者取得了良好效果。公司计划在2019年第四季度开始针对96名SNHL患者进行2a期临床试验，并希望在2020年下半年报告该试验的主要数据。
据悉，Frequency Therapeutics已经提交了FX-322用于治疗成人SNHL的快速通道申请。
另外，Frequency Therapeutics还使用自有的PCA平台来探索在肌肉，胃肠道，皮肤和骨骼疾病治疗的潜在候选药物。
2019年9月6日，Frequency Therapeutics向证券监管机构提交了招股书，公司计划IPO募资1亿美元，股票代码为“ FREQ”。
招股书显示，目前Frequency Therapeutics仍处于长期净亏损状态。2017年、2018年、2019上半年，公司净亏算额分别2023.7万美元、1916.8万美元和1267.8万美元。其主要原因是巨大的研发投入且暂无产品商业化，2017年、2018年、2019上半年公司研发投入分别为1196.6万美元、1188万美元、736.7万美元。由于产品陆续进入临床试验阶段，Frequency Therapeutics未来在研发上的投入或许会进一步增加。
但另一方面，Frequency Therapeutics也是一家平台型公司，基于PCA平台在药物发现上的潜力，或许Frequency Therapeutics也可以在合作研发上寻找到商机。
比如在2019年7月，Frequency Therapeutics就与Astellas签订了许可和合作协议。根据该协议，Astellas负责在美国境外开发和商业化FX-322，Astellas已同意向Frequency Therapeutics支付8000万美元的预付款，根据开发和商业里程碑，以及未来任何产品销售的特许权使用费，Frequency Therapeutics还可能再获得5.45亿美元的额外收入。
Aprea Therapeutics
Aprea Therapeutics成立于2003年，总部位于瑞典斯德哥尔摩，是一家处在临床阶段的生物技术公司，由总裁兼首席执行官Christian S. Schade领导。Aprea Therapeutics专注于开发新型抗癌疗法，旨在通过创新疗法重新激活患者的肿瘤抑制蛋白P53。
肿瘤的发生发展是由于正常细胞生长调控机制发生故障，大约50%的肿瘤对P53基因有抑制作用，导致肿瘤细胞缺乏P53 蛋白，从而破坏了重要的细胞自杀机制。这就促使了肿瘤细胞的存活以及肿瘤的生长。APR-246 能够恢复 P53 蛋白的正常功能，从而有效诱导肿瘤细胞死亡，还能克服其他抗肿瘤药物的耐药性。
Aprea Therapeutics的APR-246是一种一流的抗癌小分子药物，可重新激活突变的P53肿瘤抑制蛋白，在多种固体和血液肿瘤中表现出临床前抗肿瘤活性，目前正处于将其应用于骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）以及卵巢癌的临床开发。
2018年12月2日，Aprea在圣地亚哥举行的2018年美国血液学会（ASH）年会上，公布了APR-246在P53突变型骨髓增生异常综合症（MDS）患者的APR-246和阿扎胞苷（AZA）的Ib / II期临床研究结果。该研究旨在评估APR-246在与阿扎胞苷（AZA）联合治疗TP53突变型MDS时的安全性和有效性。
II期临床研究结果显示，该药物在20名评估患者中的总体反应率为95%，其中70%（14名）的患者在统计结束时达到完全缓解（CR）状态。与基线相比，P53免疫组化阳性、突变TP53变异等位基因频率（VAF）和TP53微小残留病（MRD）在疾病评估时均显著降低。
截至2018年12月，APR-246尚未出现剂量限制毒性，也没有观察到预期的与AZA有关的安全状况恶化。
Aprea Therapeutics已经开始进入骨髓增生异常综合征（MDS）的第3期临床研究，并完成了APR-246和阿扎胞苷（AZA）联合治疗p53突变型骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）的Ib / II期临床试验。在2019年4月，FDA授予APR-246快速通道和孤儿药资格，用于治疗患有TP53突变的MDS患者。Aprea Therapeutics还在开发第二代p53再活化剂。
2019年9月，Aprea Therapeutics向美国证券交易委员会（SEC）会递交了纳斯达克IPO申请，发行价$14.00 - $16.00，发行500万股，募资7500万美元。该公司表示，IPO资金将用于推进APR-246的临床开发。在这之前，Aprea Therapeutics一共完成了4轮融资。
招股书透露，2017年、2018年、2019年，Aprea Therapeutics分别在研发与开发上投入为1339万美元、1419万美元、800万美元；三年净亏损（2019年仅上半年）分别为1519万美元、1552万美元和874万美元。
除了这四家公司以外，德国最大生物技术独角兽BioNTech也上市在即。该公司被誉为是全球三大mRNA疗法引领者之一（另外两家公司是 CureVac 和 Moderna），拥有世界领先的、生产基因和细胞药物与 RNA 治疗和检测产品的 cGMP 生产基地。
据悉，BioNTech 计划于 10日IPO上市登录纳斯达克，发行价$18.00 - $20.00，发行1320万股，募资2.51亿美金，由J.P. Morgan、 BofA Merrill Lynch、 UBS Investment Bank、 SVB Leerink承销。
