治疗阿尔茨海默氏症，免疫系统可能是新的突破口

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2019年3月底，第十四届国际阿尔茨海默氏症及帕金森症论坛（the 14th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases）在葡萄牙首都里斯本举行，然而3000余名参会学者的兴致并不高。

就在论坛开始的前几天，美国生物技术公司生化基因（Biogen）和日本制药公司卫材制药（Eisai Co）联合发表声明称，其将终止两项关于阿尔茨海默氏症药物aducanumab的主要研究。

这两项研究开始于十多年前，旨在研发出能够真正治疗这种损伤认知功能的有效药物。而这个声明，也正式代表着该领域的又一次研究失败。

“整个会议期间的氛围都非常压抑，”美国明尼苏达州梅奥诊所阿尔茨海默氏症研究中心（Mayo Clinic Alzheimer’s Disease Research Center）主任罗纳德·彼得森（Ron Petersen）称。许多主讲嘉宾都在其演讲中提到了这则消息。

不过，彼得森补充说，“这对整个行业来说，也算是一种鼓励，激励行业科研人员进一步扩大对这项病情的药物研究。”

学术界和科研企业实验室的科学家们一直在尝试新的方法，并试图打破阿尔茨海默氏症药物研究常年停滞不前的状态。其中一种广受认可的方法，借鉴了肿瘤学的研究治疗方法，即通过借助免疫系统的力量来治疗肿瘤，从而来改变现有癌症治疗和药物研究的方法。

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成立于2013年的硅谷创业企业Alector，已成功研发出两种针对早期病症研究的药物，并将该药物用来增强大脑的免疫系统能力，从而来应对该项病症。

其中一种药物主要针对的是TREM2基因，而另一种药物则针对的是SIGLEC3基因。这两种基因的部分突变，可以导致阿尔茨海默氏症的病发。

今年5月，Alector公司已经将其中一种针对TREM2基因的药物临床用于治疗其第一例病人，而另一种针对SIGLEC3基因的药物也已经开始用于临床试验。

“如果大脑的免疫系统不能正常工作的话，那神经细胞也不会正常运作。”神经学家、Alector公司联合创始人阿诺·罗森塔尔（Arnon Rosenthal）称，“最终，这些细胞将慢慢衰退，从而导致阿尔茨海默氏症的病发。”

这个观点，与该领域中已有20多年研究历史（也有人说是限制该领域发展）的β淀粉样蛋白理论背道而驰。

根据β淀粉样蛋白理论，阿尔茨海默氏症主要起因于蛋白质的错误折叠，继而导致大脑内淀粉样蛋白斑块的累积，从而损伤神经细胞并导致人体的痴呆症状。

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采用全新的阿尔茨海默氏症治疗方法，可能会更有挑战。目前主要的障碍在于无法追踪试验失败的有关记录，从而无法让研究人员正确地设计有关研究。

“我们目前还没有找到如何（正确地）做阿尔茨海默氏症临床试验。”美国哥伦比亚大学（Columbia University）神经免疫学科负责人菲利普·德贾格尔（Philip L. De Jager）说，“而在那之前，我们很难知道该如何有效地展开临床试验。”

Alector公司提出的全新治疗方法，并不能保证打破长期的研发僵局。

“Alector公司决定投资用于阿尔茨海默氏症临床试验的消息，的确让人非常兴奋，”德贾格尔说，“但大家都不确定的是，大脑免疫系统到底何时以何种方式与该病症产生了联系。”

治疗阿尔茨海默氏症，一直是科学领域的重要突击课题之一。这个病症给病人所带来的巨大影响以及其连带的神经退化疾病，是无可争辩的科学难题，也是持续受人关注的难题。

据美国阿尔茨海默氏症协会（Alzheimer’s Association）称，全美境内有大约580万人罹患这种病症。

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伊莱利利（Eli Lilly）、罗氏制药（Roche）、辉瑞制药（Pfizer）、强生（Johnson & Johnson）、默克制药（Merck）以及生化基因等制药巨头都已投入上十亿美元用于研发阿尔茨海默氏症的治疗药物。

生化基因研发的药物aducanumab，和之前大部分药物一样，虽然成功地减少了大脑斑块的存在，但又和之前所有的药物一样，却未能成功地阻止病情的发展。

“我们还需要进一步研究这个研发方向。”Alector公司联合创始人罗森塔尔说。

过去几年针对阿尔茨海默氏症的研究，又发现了全新的发现。据某些科学家称，阿尔茨海默氏症其实并不是直接由大脑中的斑块堆积而导致的，而是由一种病毒感染所致。

5月27日，自然科学期刊《自然通讯》（Nature Communications）发表了一篇来自于瑞典斯德哥尔摩大学（Stockholm University）和卡罗林斯卡学院 （Karolinska Institute）联合发表的论文。根据这篇论文，单纯疱疹病毒等病原体可以导致大脑内淀粉样蛋白斑块的发展。

一方面，要在全行业中形成对该病症的统一治疗方案认知。而另一方面，研发出治疗阿尔茨海默氏症的全新方法则更具有挑战。

六年过后，美国境内65岁及以上的人口群体将增加27%，达710万人。据阿尔茨海默氏症协会称，如果找不到有效的全新治疗方案，到2050年时，罹患该病症的人数将超过1300万人，每年与该病症有关的健康医疗成本将高达一万亿美元。

全球范围内，治疗该病症的成本已经超过了万亿美元，每年新增确诊患病人口都多达1000万人。

“如果我们无法解决这个科研难题的话，那我们的老年医疗保健制度也无法完善。”梅奥诊所的彼得森称。

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目前流行的β淀粉样蛋白理论，部分基于对受家族遗传影响而罹患阿尔茨海默氏症的病人的研究发现。据有关研究发现，如果一个人的三种基因中的任一基因确认发生了罕见突变的话，那他就很有可能会罹患这种病症。

这些基因，和β-淀粉样蛋白的产生或积累有关。据阿尔茨海默氏症协会称，这个发现已在全球范围内上百余名受家族遗传影响而罹患阿尔茨海默氏症的病人身上所证实。

但这些基因可能并不是导致这个病症的主要原因。据有关估计，罹患阿尔茨海默氏症的病人中，只有1%的人才会出现这种基因突变现象。

2013年，罗森塔尔和他的同事查看了全基因组关联分析的结果。这项研究所针对的对象，是上万名非家族遗传因素而罹患阿尔茨海默氏症的病人，而这类群体中，大部分群体都是非家族遗传因素而患病的。

在他们把这些患病病人的基因和没有罹患这种病症的人体基因对比分析后，他们发现，大约有30至40组基因突然会实际影响到一个人罹患该病症的可能性。

另外让人意想不到的是，罗森塔尔说，虽然阿尔茨海默氏症主要是一种神经细胞衰退所致的病症，但研究辨别的大多数基因，却不是在神经细胞中，而是在大脑的免疫系统细胞中（又称为小神经胶质细胞）。

这个发现，再加上随科技进步而发现大脑免疫系统对神经细胞和神经元连接的健康和维持方面扮演着多个作用这一事实，可以得出一个结论，即免疫系统是治疗阿尔茨海默氏症的一个正确方向。

从这个结论，也可以反过来证明Alector公司以及正在研发的治疗药物的正确合理性。

“通过人类基因，我们可以清晰地发现，免疫系统的不充分活动导致了阿尔茨海默氏症的出现，”罗森塔尔说，“用汽车的比喻来说，这就好比是油门踏板坏了，而不是刹车踏板的问题。而免疫系统不充分活动，就表明运作得不够快。”

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据Alector公司描述称，免疫系统运作慢下来的原因主要在于年龄的增加，而大脑斑块的积累增加就是其中一个结果。它还会导致神经细胞连接不通畅，减少流向大脑的血液流动，从而导致大脑供氧不足，血糖偏低。

此外，保护神经细胞的髓鞘生成逐渐减少，也加速了罹患阿尔茨海默氏症的可能性。而通常情况下会向大脑提供营养素的细胞，也开始向大脑排放毒素。

而据罗森塔尔称，如果大脑的免疫系统是健康运作的话，那这些“神经细胞问题”通常是可以遏制、减轻或修复的。

Alector公司把有风险的大脑比作一个高犯罪率的城市。“你会让免疫系统中的小神经胶质细胞来当警察，”Alector公司首席医疗官罗伯特·保罗（Robert Paul）称，“而如果小神经胶质细胞无法胜任其职责的话，那神经元就会出问题。”

今年5月，Alector公司已经将其针对TREM2（2型髓系细胞触发受体）研发的药物临床用于治疗其第一例病人。据Alector公司首席商务官沙巴·奥尼（Sabah Oney）称，TREM2可以理解为小神经胶质细胞中“受破坏的传感器”。而Alector公司认为，通过激活TREM2，在药物的作用下可以提高小神经胶质细胞的数量，并将这些细胞引导至受破坏的区域以供修复，从而让大脑的免疫系统重新恢复正常运作。

此外，Alector公司也已经开始将其针对SIGLEC3受体而研发的药物用于临床试验。在正常的大脑中，SIGLEC3受体就好比控制免疫系统的“刹车”。而药物的作用，就是要让SIGLEC3松开刹车踏板，从而让免疫系统抵抗和阿尔茨海默氏症有关的病症。

奥尼称，Alector公司应该在今年年底之前就可以得到初步临床试验数据，并将进一步寻找药物是否能对患有阿尔茨海默氏症的病人大脑起作用的有关证据。

Alector公司的早期风险投资方，艾伯维制药公司，目前已经向Alector追加了一笔投资，并联合Alector公司一起开发阿尔茨海默氏症治疗药物。今年二月份上市的Alector公司，目前也在自主研发治疗额颞痴呆的药物。

“相比于寻找排除病理蛋白的方法，我们采用了通过免疫系统来治疗阿尔茨海默氏症的方法，”罗森塔尔说，“大体上，我们是要让逐渐老龄化的免疫细胞恢复到年轻时的状态，保证细胞运作功能正常化，从而来抵抗该病症的侵蚀。”

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实际上，在寻找治疗阿尔茨海默氏症新型方法的道路上，并不只有Alector一家公司。

不久前，总部位于美国加州旧金山市南部的Cortexyme公司开启了针对早中期阿尔茨海默氏症病人的终期研究，并对其研发的药物进行了测试。

Cortexyme公司研发的药物，主要目的是用于治疗发炎和神经衰退。而据该公司称，发炎和神经衰退主要是由牙周病主要涉及的病原体导致的。

此外，三年前由英国政府支持成立的痴呆症关爱基金会（Dementia Discovery Fund）也投资成立了11家新的公司，这些公司都在尝试通过全新的方式探索治疗神经衰退的方法。

痴呆症关爱基金会在英国伦敦和美国波士顿设有办公室，目前从7家制药公司、美国退休人员协会（AARP）以及比尔·盖茨等多个投资方手中共募集了3.18亿美元。

据该基金会等首席科学顾问河津丸山（Tetsu Maruyama）称，该基金会主要目的在于探索发现治疗痴呆症的全新科学方法，“但不包括β淀粉样蛋白的投资研究。我们认为，我们的资源应该用于痴呆症的治疗。”

2016年1月，基金会也向Alector公司注资了一笔资金。据河津丸山说，投资者认为Alector公司的战略规划“简单清晰，极具说服力”。

“为了让痴呆症研究更加成功，我们必须要从其它取得成果的领域借鉴学习。”河津丸山说。

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至于基金会向Alector公司投资一事，是否会获得回报？

罗森塔尔在成为Alector公司联合创始人之前，曾经是一名基因工程科学家，他也成立了两家自己的公司。

这两家公司都在药物研发领域取得了一定的成绩：罗森塔尔曾成功地研发出已经上市的治疗偏头痛和癌症的两种药物。此外，他还研发了一种非阿片类镇痛药物。不过，目前该药物还在辉瑞制药和伊莱利利的终期研发试验中。

过去的成绩不能代表未来的成功。现在判定Alector公司的全新治疗技术是否有效，还为时过早。

“目前我们已经认识到，免疫系统是阿尔茨海默氏症的重要关联部分，”哥伦比亚大学的德贾格尔说，“但目前我们对它们之间的研究认知，还处于一知半解的阶段。”

不过他也提到，我们也不应该放弃其它可能治愈该病症的科研方法。也许β淀粉样蛋白抗体药物最终也可能治愈该病症，只不过可能不是通过目前测试的方法实现罢了。

“这就好像癌症一样，”德贾格尔说，“不可能只存在唯一一种能够治愈该病症的药物。不同的发病时期，可能需要通过不用的药物来治愈或减缓相关症状。”

译者：井岛俊一