新阿尔茨海默症药物诞生，FDA为什么犹豫未批？

编者按：有消息称，百健及其合作伙伴卫材宣布，计划在2020年初向FDA提交Aducanumab的《生物制剂许可证申请》，如获批准，Aducanumab将成为首个能改善阿尔茨海默病临床症状的药物。这似乎是一个令人振奋不已的消息，但相关专业人士仍提醒：依据目前的研究状况，还远没到值得庆贺的时候。那么研究发现了什么？FDA为什么犹豫未批？一起来看看吧。本文译自《纽约时报》中原标题为“That New Alzheimer’s Drug? Don’t Get Your Hopes Up Yet”的文章。

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美东时间10月22日，百健（Biogen）及其合作伙伴卫材（Eisai）宣布，在与美国食品和药物管理局（FDA）磋商后，他们计划在2020年初向FDA提交Aducanumab（早期阿尔茨海默氏症治疗药物）的《生物制剂许可证申请》（BLA），并将继续与包括欧洲和日本在内的国际市场的监管机构进行对话。如获批准，Aducanumab将成为首个能改善阿尔茨海默病临床症状的药物，同时也将证明减少脑内β淀粉样蛋白的积累将有利于老年痴呆症状的改善。

阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病。目前，全球阿尔茨海默症患者达5000万人，且呈爆发性增长，预计到2050年将达到1.5亿人。该公司首席执行官Michel Vounatsos称，如果该药物获得批准，大约1000万美国人有资格接受治疗。

然而，即便如此，依据目前的研究状况，仍没有到值得庆贺的时候。

由于该公司还没有公布最新的分析结果，目前专家们大多对这种药物的疗效一无所知。有媒体推测，它可能既不能预防也不能治疗老年痴呆症：因为该公司只声称Aducanumab可以减缓一些患者的认知能力下降。

事实上，今年三月，百健和卫材就宣布终止了Aducanumab的两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，原因是预测这两项研究不可能在完成时达到其主要终点。

此次申报上市的决定是根据与FDA进行的一项新分析，在新分析中，EMERGE组达到其预先设定的主要终点，即用高剂量Aducanumab治疗的患者认知衰退显著减少，在认知和功能指标，如记忆、定向和语言方面显著获益。患者的日常生活活动也有获益，包括个人理财、做家务以及独立外出旅行（“正好赶上万圣节，Aducanumab也起死回生了”，一位药品行业分析师在电子邮件中如是说）。

下面就让我们看看公司周二声明的一些要点。

资料显示，1998年-2017年间，全球有146个阿尔茨海默症药物在临床研发中心遭遇失败， 40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在后期临床失败。

由于这是一个只要成功，就可以横扫市场的“重磅炸弹”，年销售额至少十亿美金起步。长期以来，阿尔茨海默氏症药物一直被认为是生物制药研发中最大的蛋糕，具有数十亿美元的潜力。

由于市场的巨大空白和社会老龄化的压力，即使研发困难重重，制药公司们依旧“前赴后继”。根据clinicaltrials.gov的注册数据，罗氏、百健、杨森、礼来、武田等巨头的身影依旧还在。

美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的报告指出，尽管已付出巨大的努力，但截至目前仅有6种阿尔茨海默病药物获FDA批准上市。为了治疗这一疾病，目前制药公司已花费数十亿美金进行临床试验，大多以失败告终，以至于一些公司已完全放弃此方面的探索。

此次百健要申请上市的药物叫Aducanumab（BIIB037），是一种研究性单克隆抗体，用于研究性治疗早期阿尔茨海默氏症。它附着在特定的蛋白质上以使其失效。这种药物清除了阿尔茨海默病的一个关键蛋白质：β-淀粉样蛋白。

Aducanumab需每月静脉滴注一次。希望如果病人在疾病早期接受治疗，那么大脑很可能会恢复正常状态，即使不能，疾病的进展也会有所减缓。

根据合作开发和许可协议，百健从Neurimmune公司许可引入了Aducanumab。自2017年10月以来，百健和卫材在全球范围内合作开展了该单抗药物的开发和商业化。

该项研究大约有1600名患者，患者的脑部扫描显示，这种药物减少了大脑中β-淀粉样蛋白的含量。在一项研究中，认知能力下降的风险也有所减缓；然而在另一项研究中，患者的临床表现并无任何实质性改善。

但公司中途改变了第二项研究的设计，给这组组患者更高的剂量。但截至今年3月，这一改变还是未带来任何临床效益。但研究人员表示说，随着更多数据的输入，情况发生了变化。

现在，百键的数据来自两个临床试验的约两倍多的患者，管理人员利用这些结果来证明寻求批准的合理性。但这一发现尚未发表在同行评议的期刊上，专家们对该药物是否真的起作用仍持怀疑态度。如果真的起作用，效果如何还有待进一步观察。

据悉，该公司计划在12月的一次科学会议上提交分析报告。

如果获得批准，该药物将成为减少阿尔茨海默氏病临床下降的首个疗法，还将成为证明去除淀粉样β蛋白可带来更好临床结果的首个疗法。

对此，百健首席执行官米歇尔·沃纳索斯（Michel Vounatsos）表示，“我们希望为患者提供第一个减少阿尔茨海默氏病临床衰退的疗法，以及这些结果对于针对淀粉样蛋白β的类似方法的潜在影响。”

目前，全球阿尔茨海默症患者达5000万人，这个数据还不包括那些处于早期阶段的人。由于缺少有效的治疗方法，这种疾病对病人和照顾他们的家庭来说几乎是毁灭性的打击。

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百键的工作人员认为，额外的研究数据显示，服用最高剂量的患者二组的认知能力下降较慢。这一发现，再加上另一项研究的一些积极结果，可能足以让FDA相信这种药物是有效的。

沃纳索斯说，百键公司周一会见了FDA机构的官员，他们告诉该公司，申请批准是“合理的”。

不过，FDA发言人说，FDA对研究药物或药物批准申请不予置评。

首先，百键只提供了其数据和分析的摘要。当老年痴呆症专家在十二月看到这些细节之前（最好有一篇同行评议的论文发表作为补充材料时），他们可能才会确信这种药物能够带来实质性的益处。

第二，对接受高剂量治疗的病人进行新的分析可能是不靠谱的。在所谓的二组分析中，很容易分割数据来证明结论的正确性——这就是为什么具有明确终点的大型随机试验如此有价值的原因。通常，子群分析被认为是生成假设的一种方法，而不是检验其是否正确的方法。

梅奥诊所的老年痴呆症研究人员罗纳德·彼得森（Ronald Petersen）博士为百键公司担任咨询，他指出，该公司目前还没有说服FDA相信该药物的疗效。

他说：“他们只是被允许提出申请，并没有批准的保证。但这也给了该药一个机会。”

加州大学旧金山分校的阿尔茨海默病研究人员迈克尔·韦纳（Michael Weiner）博士说，如果成功，这将预示着医学界迎来了新时代的曙光。”

不过，他补充道：“这并不是一种治疗方法，只能做到减缓衰退。目前对患者的实际影响仍有待观察。”

当然，一旦获得批准将意味着百键公司将发一笔横财。古根海姆证券（guggenheim securities）表示，如果Aducanumab获得批准，它的年销售额可能达到100亿美元或更多。

但由于该公司公布的数据太少，研究人员持谨慎态度。杜克大学阿尔茨海默病专家穆拉利·多雷斯瓦米（Murali doreswami）博士说：“尽管表面上看起来非常令人鼓舞，但我需要看到更多细节。”

译者：小灼