压力如何成就我们，又如何摧毁我们？

来源丨神经现实（ID：neureality）

作者丨McEwen

什么是压力？哈佛大学的心理学家杰罗姆·卡根（Jerome Kagan）近日提出，“压力”这个词被滥用，以至于丧失了本有的意义。他建议用压力来描述最极端的情况或破坏性的事件更合适。而我做了数十年研究，则抱有其他观点。

图 | Ian Espinosa / Unsplash

压力这个词通常解释为一种“战或逃反应”。但真正影响健康和福祉的，其实是来自社会环境与自然环境更为潜移默化的长期因素——我们的亲朋好友、工作需求、倒班制或者倒时差、睡眠质量差、居住环境恶劣、孤独、锻炼量不足、暴饮暴食、吸烟和酗酒。以上提及的生活因素都会使生化介质非稳态负荷甚至超负荷，而这些介质本应帮助我们适应环境更好地生存下来。

怎么衡量压力？

即使我们现在都了解生活因素的重要性，依旧常常听到“如果倍感压力，就去测量一下皮质醇水平吧”。这在两个层面上反映出了大众的误解。首先，单单对皮质醇的测量并不能反映什么问题，因为皮质醇可以在一分钟内上下起伏，测试间隔的时段可能终止波动，对大脑可塑性造成损伤。此外，皮质醇一整天都在波动起伏，清晨上升唤醒我们后就开始下降，除了午饭时短时上扬，一直会降低到更低的水平，直到晚上我们准备睡觉。睡眠剥夺和某种重性抑郁症会昼夜节律失调；失调的昼夜节律不只减弱了健康的皮质醇压力应激反应，部分通过肝功能变化，造成大量体脂沉淀，同时还升高胆固醇，引起肥胖，激增糖尿病和心血管疾病的风险。

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皮质醇并不是“罪大恶极的坏人”，它有正常的生理功能：调节新陈代谢和日常活动以及睡眠。

可以用很多种皮质醇的测量方法来判断常规的日常节律是否被打乱。我们可以收集一整晚或一整天的尿液，也能从前额上抽取的毛发中检测到皮质醇水平，这个方法能计算出我们在日间所生成的皮质醇总量。或者我们可以在压力繁重时，或前或后，测量我们唾液中的皮质醇。有些压力可能来自在一群陌生人面前分享自己的个人经历，这些经历倒是提供了我们另一个视角，我们能观察到应变稳态的工作效率。看看遇到威胁或挑战时，为了适应环境稳定体内平衡，皮质醇反应是否激活，而危机过去后，该反应是否自动关闭，而不是产生非稳态负荷和非稳态超负之类的副作用。

糟糕的是，需求皮质醇时，假设它自动激活失败，身体的免疫反应会不适宜地过度补偿。比如在败血性休克时，过多的免疫实则会导致我们死亡。同样糟糕的是，渡过危机之后，皮质醇不减少而产生诸多不良影响。其后果是脂肪增加，引起肥胖、高血压、抑郁症和心脏疾病，造成非稳态负荷。

鉴于我们面临压力时需要强有力的皮质醇反应，关于皮质醇第二个误解来自于很多人认为它是一个“不良分子”。但是皮质醇起着正常的生理作用时，它帮助我们适应压力源，调节新陈代谢与日常活动和睡眠模式。没有皮质醇的话，我们就不会长寿更不会健康安乐！我之前的学生菲尔道斯·达博（Firdaus Dhabhar）现在已经是迈阿密大学的神经免疫学医师了，他发现清晨皮质醇的上升，伴随着压力应激反应，会激活我们的免疫功能，从而抵抗感染或是修复伤口。同样常规的“晨醒”皮质醇上升可以唤醒我们，还有我们对早餐的食欲，如果在早晨服用药物的情况下，它还能增强身体的免疫反应。身体的反应就像许多乐手组成的交响乐团，和谐共处，配合工作。

如果身体机能像是交响乐团，那大脑是当之无愧的指挥官。它存储了无论好坏的所有记忆，协同身体使我们生存下来，从而避免非稳态负荷与非稳态超负，最大程度减少潜在的长期影响。我们所称的“身体的智慧”其实是应变稳态，一种生物适应性的活动过程，它在保持体内平衡时扮演了重要的角色。的确，大脑是一个可塑但脆弱的器官，不断被感知到的生活体验加工改造。作为应变稳态的一部分，它的结构和功能都会发生改变。近日某项研究发现，一位母亲在怀孕期间，与孩子形成母子独特的依附链接时，她的大脑结构产生变化。另一项研究则发现了音乐家的大脑如何变化：随着技艺的高超，神经元会变大，感官和大脑皮层控制运动的区域之间的连接也会与之增多。

相对于母亲和音乐家的例子，毒性压力使杏仁核内的神经元变大，杏仁核是大脑掌控焦虑和攻击的区域，最终导致焦虑的加重。诸如冥想此类的正念修行在有压力时能够有效地扭转局势，缩小这些神经元的大小。有规律的体育活动，比如每天散步，都能触发海马体内新神经元的生成，海马体对大脑来说至关重要，它储存日常记忆，感知空间和方向，也可以改善记忆和调整情绪。

压力的损害

我们也需要考虑基因在哪里发挥作用，并理解它们并未敲定我们的命运，而是通过“表观遗传”机制奠定了生命历程如何塑造大脑和身体。该机制“凌驾于基因组之上”，在不改动丝毫遗传密码（基因序列）的前提下，控制着基因表达。无论好坏的人生经验，表观遗传都能将它们无缝整合在一起，终其一生对我们的基因序列产生着影响。我们现在明白了，压力能通过表观遗传这个途径，作用于身体、基因组乃至大脑。

从我的导师引领我入门开始，也是从1964年完成的那篇论文开始，我终身都致力于压力的研究。文森特·阿尔弗雷（Vincent Allfrey）与阿尔弗雷德·米尔斯基（Alfred Mirsky），这两位纽约洛克菲勒大学的科学家，就是在1960年代教我表观遗传学基础的老师。当时这门科学还没那么有趣，因为当时表观遗传学范围没有那么广泛，只与遗传学有细微不同，也就是研究当一个受精卵发展成一个生物机体时出现的新的特征。从一个胚胎发育，逐渐形成一个独立自主的个体，这一过程虽被编写在了每个物种的基因内，但是后来出现的个体特质却是被经历所影响，这就是“表观遗传学”的由来。例如，一对同卵双胞胎携带的基因使其先天易患精神分裂症或双相情感障碍。即使有着相同的DNA，双胞胎两人同时患上这些疾病的概率只处于30%到60%之间，这说明个体经历和其他环境因素都有着很大空间预防或是加速潜在精神病的发作。

阿尔弗雷和米尔斯基还研究了一种称为“组织蛋白”的蛋白质。组织蛋白会凝结合成DNA并进一步参与DNA的排序过程，可被化学修饰后展开双重螺旋，引起基因表达。1960年左右，有研究人员发现皮质醇和雌二醇此类激素正是采用这个机制，激活子宫和肝脏内部的基因，这在1966年成了我研究的重点。

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毒性压力会重点攻击特定器官。

不久以后，我将研究重心从肝脏转向大脑。肝脏内的皮质醇，肾上腺与性腺中的激素会改变大脑中的基因表达，并协同其他生化介质转变大脑结构和功能。正是因为经历本身影响了这些激素，生活经验塑造了我们现在所称的“后升效应（表观遗传效应）”。

这引领我后来发现，肾上腺压力激素皮质醇对大脑中的海马体有着表观遗传影响。海马体储存着日常生活的记忆，同时调节情绪。正如英国神经科学家约翰·奥基夫（John O’Keefe）、挪威科学家迈-布里特·莫泽（May-Britt Moser）和爱德华·莫泽（Edvard Moser）共同开展的一项研究所述，海马体就是大脑的“GPS”，该研究被授予2014年的诺贝尔生理医学奖。

自此，海马体被用于研究性激素、新陈代谢激素还有压力激素如何进入大脑，与受体结合，产生表观遗传现象，正面调节大脑结构，从而影响个体行为。海马体也有益于对毒性压力具体条件的研究，如果相同的激素和介质引起非稳态超负荷，身体会出现非稳态超负荷现象，身体的各器官，包括心脏和大脑，都会在这场毒素袭击中变成重点损害的对象。

数十年间，我的实验室参与并发起许多研究，许多优秀的学生、博士后研究人员和科研同僚为此付出卓越贡献。位列其中的罗恩·德·克洛特（Ron de Kloet）现在已经是荷兰莱顿大学的教授，他研究人工合成糖皮质激素（充当炎症和免疫功能的强抑制剂，同时也是肝脏葡萄糖代谢的刺激器，故名“糖皮质激素”）。皮质醇是一种天然糖皮质激素，克洛特教授发现，像是药物地塞米松（DEX）之类的人工合成糖皮质激素会在皮质醇进入大脑的时候自动排阻。但当用药来减轻炎症时，身体生成皮质醇的功能会被关闭。之后，即使停止了地塞米松的药物治疗，身体和大脑由于缺乏皮质醇，会引发严重的情绪波动，新陈代谢系统和免疫系统失调。随后，克洛特教授和他的实验室学生汉斯·瑞尔（Hans Reul，现为布里斯托大学的教授）继续研究发现，海马体内的皮质醇能和两种受体相结合，这两种受体分别是海马盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR），在人脑中作出数不胜数的重要决策。

图 | Tom Pumford / Unsplash

罗伯特·萨博斯基（Robert Sapolsky）曾是我实验室中的学生，现在他已是斯坦福大学的教授，以及著作傍身的知名作家。他促成了另外一项发现，在小白鼠存活的期间，小白鼠体内等价于人类体内皮质醇的物质——皮质脂酮，会逐渐对小白鼠的海马体造成“磨损”，这不只会使记忆衰退和情绪失控，也会停止糖皮质激素的生成。这个影响在动物和遭受毒性压力的人类中尤为显著。“糖皮质激素级联反应-压力和衰老假说”（glucocorticoid-cascade hypothesis of stress and ageing）如名所示，是整个非稳态负荷和非稳态超负概念的基本原理。萨博斯基的另一项研究有着重大意义，他对非洲的优势狒狒和从属狒狒的研究，为之后收入、教育和人类社会阶层如何影响生理和心理健康的研究奠定基础。

直至我们理解表观遗传的影响之前，人们一直认为人类成年阶段的大脑结构稳定，理解正常与异常的大脑功能的途径主要聚焦在神经化学和神经药理学上。20世纪80年代期间，执业医师治疗病人都大多依赖百忧解这样的抗忧郁药和大剂量的安定剂。

1988年，伊丽莎白·古尔德（Elizabeth Gould，现为普林斯顿大学的神经科学家及教授）到我的实验室做博士后研究员。她向我介绍了19世纪末兴起的一个古老的方法，以及因此获得诺贝尔奖的意大利籍神经解剖学家卡米洛·高尔基（Camillo Golgi）。高尔基法操作得当的话，就能让研究者清晰看到和测量神经元生长出来的树突（像伸展的树枝），甚至还能看到这些树突的树突棘（突触的位置，或者和其他神经元的连接）。古尔德携同日本籍生物精神病专家渡边横雄（Yoshifumi Watanabe）采用高尔基技术，发现慢性压力持续几周之后，树突就会缩小，海马体神经元上的树突棘突触就会消失。他们认为，某种程度来说，这种影响是由皮质醇之类的糖皮质激素的作用机制导致的。而凯瑟琳·伍利（Catherine Woolley，现为西北大学的教授）的观点与之不同，她发现小白鼠发情期间（可与人类的月经周期相提并论），因为卵巢激素雌二醇及黄体酮的波动，树突棘突触会出现并消失。

值得注意的是，这两个研究中，激素并不独立工作而是需要谷氨酸酯的协助，谷氨酸酯是大脑中的主要神经传递介质。所以，循环激素不仅能够进入大脑，与受体结合，还能和大脑自身的神经传导质一同参与调节“大脑可塑性”的过程——该过程中大脑内部会发生结构性变化，以增加人类成功和生存的概率。大脑可塑性基本上是对这个世界两种层面的适应——行为层面和神经层面。例如，海马体内树突的收缩保护了在毒性压力状态下的神经，避免它们因为该状态下的过度刺激而遭到损伤。发情期（人类的月经期）中树突棘突触的周期性变化是行为差异的原因，包括情绪波动。雌二醇对认知功能造成的影响和更年期后雌二醇的终止生成，都成为激素疗法的核心，我的同事约翰·莫里森（John Morrison）的研究课题就是通过激素疗法减缓认知衰老和预防阿兹海默症。他是加州大学戴维斯分校灵长类动物研究中心（和我们有些项目合作）的主任，是一位有影响力的人物。同样，我之前的博士后研究员罗伯塔·布林顿（Roberta Brinton，现为亚利桑那大学的教授）在黄体酮作为衰老和脑损伤防护剂的研究中做出卓越贡献，为激素的使用开辟了新的道路。

古尔德和她的学生伍利还有海瑟·卡梅伦（Heather Cameron，现任美国国家心理健康学会的课题项目负责人）也首次提出海马体的齿状回中神经元死亡后的活动流程，这些神经元死亡后在神经生成的过程中被重新迭代，在整个人生长河中周而复始生生不息。她们也发现了毒性压力会抑制神经生成，使海马体缩小。其他的实验室后来发现运动能够加快神经生成的进程，不仅是年幼的动物，年老的动物也同样适用。

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为了保持大脑和身体健康，最重要的就是经常锻炼身体。

那些关于成年大脑神经生成的惊人发现之所以具有巨大影响，不仅是因为我们知道了干细胞或祖细胞可以用来治疗脑损伤，还因为这些发现对生活方式的意义。经常锻炼身体能使老年人和青年的神经生成活动增多，也能改善记忆调节心情，更能增大海马体，避免抑郁状态下海马体缩小以及糖尿病和其他病症。定期的有氧运动，比如一周5天快走一小时，不仅能够在6个月到一年之内增大海马体并提高记忆力，加速血液循环优化决策机制，还能增进前额皮质（负责制约情绪和冲动及工作记忆的大脑区域）中的新陈代谢功能。为了保持大脑和身体健康，最重要的是经常锻炼身体。脑体交流可以进一步理解为，锻炼身体时激发神经生成需要至少两种从身体传递至大脑的激素：来自于肝的类胰岛素生长因子（IGF-1）和来自于肌肉的组织蛋白酶B。

从苏醒和睡眠的昼夜循环，大脑可塑性的范围可延展至包括海马体甚至到其他大脑区域。我之前的学生康纳·利斯顿（Conor Liston，现为康奈尔大学维尔医学院的神经病学副教授）也有了不尽相同的发现：大部分大脑皮层中的突触会因皮质醇的波动起伏而在昼日轮回时逆转。如果我们在一天中不恰当的时间对波动周期进行干扰，就会影响到动作学习，比如怎么打高尔夫之类的。想想现代人类有多少种方式干扰自然昼日节奏的方式（比如在凌晨开灯），这给全体人类敲响警钟——我们应该利用“身体的智慧”保护健康。

干扰自然周期的还有倒班制和时差。我们的前博士后研究员伊利亚·卡拉索尔斯（Ilia Karatsoreos，现为华盛顿州立大学的副教授），在动物模型身上做了倒班制的实验。她发现倒班制造成前额皮质中的树突缩小（前额皮质是掌管我们调节情绪和冲动以及工作记忆的大脑区域），实验动物在面临一个记忆任务需要改变规则时，出现认知僵化。更糟的是，这些倒班的动物变得更胖，细胞对胰岛素产生了抵抗性，还出现了糖尿病和类抑郁行为的迹象。倒班制在人类当中与过度肥胖、糖尿病、心血管疾病、还有心理问题都有关联。

前额皮质也会对我们所谓的“耐性压力”有所反应。利斯顿在他的医学博士论文研究中，测评了一群医学生的压力知觉（他们感觉有多少对生活的把握）。他发现压力知觉量表得分最高的被试在认知弹性测试中得分最低，fMRI扫描表明，这些被试在涉及前额皮质的大脑回路中的功能性连接最慢。我们之所以称之为“耐性压力”，是因为休假之后，这些造成的损伤全然消失，这也证明了年轻成年人的大脑具备复原力。利斯顿通过对一个动物模型进行压力知觉的平行研究，观察到神经树突的缩小，前额皮质中突触的减少，这些解释了认知弹性的缺乏。

为了充分解释大脑可塑性，我们还需要描述相同的压力源如何造成树突缩小，以及前额皮质和海马体中的突触消失。印度国家生物科学中心的教授休曼德拉·查塔吉（Sumantra Chattarji）及其研究小组给出了答案：与恐惧、焦虑、强烈的情绪有关的杏仁基底外侧核的树突生成并延展出分支，加剧焦虑感。

利斯顿也发现了眼窝前额皮质中的树突同样延展出分支，提高警觉。在短时间内，这些变化或许是可适应性的，因为焦虑和警觉能在危险或者不稳定的时期帮我们逢凶化吉。但一旦危机解除而这个行为状态却没有解除，并持续发展成神经回路，这样的适应不良就需要药理和行为疗法的综合介入来重新开启“可塑性之窗”。

再强调一次，定期规律的身体运动能够增强前额皮质和海马体对于杏仁核的控制。这意味着我们能更有力地控制情绪、情感和冲动，也使决策机制效率更高。另一个针对慢性焦虑的手段是正念减压（MBSR），该手段已被表明在部分被试中能够抑制杏仁核。正念减压和冥想作为减轻焦虑，缓解压力知觉的手段，两者都广受欢迎。

这类研究对探索创伤后应激障碍（PTSD）也有意义。查塔吉发现，一个单一的创伤压力源能在一或两周之后导致杏仁基底外侧核有新突触生成。伴随着日渐增多的焦虑，新突触也增多。这种延时正是PTSD的一种特质。我们和查塔吉的研究表明，当创伤源出现时或者出现后，皮质醇也会同步上升。它实际上预防了杏仁核中突触的延时性生成与增加。现在有证据表明，身体受到创伤时，比如进行一场开胸心脏手术时或一场交通意外之后，低水平皮质醇实则是一个风险因素。然而直面创伤或创伤刚过后，皮质醇水平上升能够缓解之后的PTSD症状。

而且我们（以及其他人）的研究发现，毒性压力对不同性别造成的影响有所不同。毒性压力使女性有抑郁倾向，而让男性更有可能有反社会行为。我们和其他人的研究都发现，男女大脑内部都有雌激素、雄激素和孕激素的受体，它们能掌控记忆和痛苦，并协调运动还有其他重要的功能。但是多亏了大脑深处基因编程的性别差异，男女对待压力有不同的反应。这些性别差异反应在整个脑部，不只是下丘脑这样涉及到生殖繁衍的区域。事实上，新的研究指出，在分子生物层面和遗传学层面，男女面对压力时海马体内中有明显不同。的确，很多两性大脑活动的研究都显示出，男性和女性在大部分事物上都能做得一样好，只是调动的脑回路有一些不同。这也证明了“男人来自火星，女人来自金星”这个假说有些许可信度！

应对压力

因为每个人早期的生活经历不同，压力对每个人造成的冲击不同。我们之前的博士后研究员迈克尔·米尼（Michael Meaney，现为麦吉尔大学的教授）主导的研究表明，产后母亲的关爱对幼儿的情感和认知发展至关重要。在鼠妈妈悉心照料下长大的幼鼠情绪稳定，能更好地探索新奇的地方和事物。而当幼犬们有一个焦虑的母亲，得不到稳定的关爱时，这些幼犬身上都出现了相反的现象。