新一代靶向药，早用早好，还是救命稻草？
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对很多中国肺癌患者奥希替尼（Osimertinib，商品名泰瑞沙）是个家喻户晓的明星药物 这是一个治疗肺癌的第三代EGFR靶向药物，由于效果好，很多人称它是“神药”。 以往，奥希替尼的标准用法，是EGFR基因敏感突变患者的“二线治疗”，也就是患者使用一代靶向药（比如易瑞沙，凯美纳）耐药后使用。约有一半使用一代靶向药的患者会因为出现T790M突变而耐药。这个时候，使用奥希替尼效果很好，远超化疗，因此受到患者的极大追捧。 对很多人而言，最好的东西应该留到最后用。因此，先用一代靶向药，然后把奥希替尼留到耐药后使用（二线治疗），似乎是最合理的。 但越来越多专家开始探讨一线使用奥希替尼的可能性。 为啥呢？ 原因不止一个，也可能因为身体状态不好等不到二线，可能因为耐药后没有T790M突变，也可能有T790M突变，但检测出现了假阴性而漏掉了，等等。 事实上，无论是临床试验中，还是真实世界研究，都发现绝大多数EGFR突变肺癌患者，在对一代药物耐药后根本用不上三代药物 在奥希替尼的全球研究中（代号FLAURA），一线使用一代靶向药的患者，耐药后只有46%的患者进行了二线治疗，而其中只有43%的患者检测出T790M突变，并最终用上奥希替尼。 46% x 43%=20%。 也就是说，5个携带EGFR敏感突变的患者中，只有1个最终用上了三代药 真实世界数据如何呢？也差不多。 比如，来自日本的研究显示，在所有对一线EGFR靶向药耐药的患者中，只有25.8%的患者检测出T790M突变，而最终用上奥希替尼的患者人数只有23.7%。 依然1/4都不到！ 看到这个图，很多人会问：不是说有一半左右耐药患者都有T790M突变么？为啥在真实世界研究中，检出T790M突变患者比例这么低呢？ 主要是因为很多患者一线治疗后，由于体质下降等因素，进展后不能或不愿再做组织穿刺，只能用无创的血液检测。它相对组织检测而言，难度更大，假阴性率更高，所以可能漏掉一些有T790M突变的患者。 总而言之，无论临床研究，还是真实世界数据，奥希替尼只用于二线的话，能帮到的患者比例其实只是一小部分，不到25%。 为什么研究奥希替尼的一线使用？最核心的目的，就是想看看剩下那75%左右的EGFR敏感突变患者，有没有可能从中获益。 从理论上讲，奥希替尼可以做一代靶向药能做的几乎所有事情，而且还有新功能，如果患者初诊为EGFR突变肺癌后就直接用上奥希替尼，会不会让更多人从奥希替尼获益？更重要的，有没有可能延缓耐药的发生？ 这就像有两盘菜，一盘开胃小菜（一代药），另一盘招牌热菜（三代药）。我们习惯了两个菜都点，先吃开胃凉菜，没吃饱再吃热菜。但有人好奇，如果直接吃热菜，会不会其实吃得更饱，满足感更强？ 对于初诊的患者，下面两个方案到底应该怎么选？ 先用一代（或二代），耐药后用三代或其它药物。 要回答这个问题，需要两方面的重要数据： 用于一线治疗的时候，奥希替尼是不是比一代药物更好？ 2 第一个问题的答案很明确：是！奥希替尼在一线治疗中完爆一代靶向药物。 在3期大型双盲临床研究FLAURA中，五百多名（60%以上亚裔）有EGFR敏感突变的新诊断肺癌患者被平均分为两组，一组接受目前的标准治疗（一代靶向药），一组接受奥希替尼。 结果奥希替尼完胜！ 中位无进展生存时间：奥希替尼18.9个月，标准疗法10.2个月，提高了整整8.7个月。 中位持续缓解时间：奥希替尼17.2个月，标准疗法8.5个月。 所以，毫无疑问，奥希替尼比一代靶向药物更优。疗效更好，显著副作用更少。因为效果显著，研究被发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上。 基于这个数据，FDA直接批准奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。 更为重要的是，奥希替尼对于有脑转移的患者效果也很好，这和一代药物有本质差异 EGFR突变肺癌患者，容易发生脑转移，但一代EGFR靶向药物，突破血脑屏障能力弱，进入大脑的比例低，因此对脑转病灶效果不佳。在动物试验中，科学家发现奥希替尼可以更好地突破血脑屏障，对脑转移也能起效！ 很幸运，临床试验也证明确实如此！面对脑转移患者，一线治疗用奥希替尼，中位无进展生存达到了15.2个月，而1代靶向药物是9.6个月。 因此，如果在诊断的时候就已经发现脑转移，那么一线就使用奥希替尼，尽快控制脑转移肿瘤生长，看起来是更好的选择。 对于这些人，凉菜就别吃了，直接上正餐更好。 但如果没有脑转移呢？ 这时一代药物是有效的，所以情况就要复杂一些了。如何选择，取决于刚才第二个问题答案。 “一线就使用奥希替尼，患者是不是比一代药物+奥希替尼活得更好更久？“ 这个数据会由代号为FLAURA的大型临床研究提供，目前最终数据还没有公开，预计在今年9月的欧洲肿瘤年会上能看到。但从目前的趋势来看，一线使用奥希替尼的患者，无疾病生存期延长了近一倍，而总生存率曲线和对照组已经明显分开，相比一代靶向药，中期分析显示一线使用奥希替尼显著降低了37%的死亡风险，领先优势明显。 不出意外的话，将给患者带来一个好消息。 3 虽然大家还在等待最后的生存期数据，但奥希替尼成为一线用药选择，看起来已经是不可阻挡的趋势。 2018年初，FDA已经批准了奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。很快，美国的肺癌治疗指南里，奥希替尼被列为一线治疗的推荐药物。 在最新的2019 V3版NCCN指南中，EGFR突变晚期肺癌患者的一线治疗有五种药物可选用：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及达克替尼。五种药物中，奥希替尼获得优先（preferred）推荐，这是该指南历史上第一次出现EGFR靶向药物的优先推荐。 随后，奥希替尼又相继被欧洲ESMO指南，亚太肺癌指南和日本肺癌指南列为一线治疗推荐，甚至是优先推荐。 那咱们中国呢？ 现在中国EGFR基因敏感突变的肺癌患者有多个药物可以选：一代的易瑞沙，凯美纳，特罗凯，二代的吉泰瑞，和三代的泰瑞沙。 另一个二代药物达克替尼应该也快上市。 2018年，奥希替尼在中国已经提交了一线治疗申请并进入快速审批通道，不出意外的话，相信很快就会有结果。如果获批，相信它会成为EGFR敏感突变晚期肺癌患者的一线标准治疗。 但同时，我不认为奥希替尼会取代全部其它靶向药物。 药物选择是个复杂的决定，需要考虑病情，患者状态，疗效，副作用，经济，医保等综合因素。因为这些原因，中国会是多个药物共存的情况。对患者而言，选择多固然头疼，但比没药用好多了，算是个幸福的烦恼。 总之，奥希替尼的故事告诉我们，好药不一定要留到最后用，就像热菜不一定留到最后吃。科学使用药物，让患者活得更久，活得更好，和肿瘤长期共存，才是我们的终极目标。 致敬生命！ 排版：Ruiying 题图来源：medscape.com 参考文献： 1、Soria JC etal.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-CellLung Cancer.N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. 2、Mok TS etal.Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive LungCancer.N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 3、NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology.Non-Small Cell Lung Cancer.Version 3.2019-January 18,2019. 4、IASLC 19th World Conference on LungCancer.abstract MA15.11 A. Chiang. et al.REAL WORLD BIOMARKER TESTING ANDTREATMENT PATTERNS IN PATIENTS WITH ADVANCED NSCLC RECEIVING EGFR-TKIS.2018September 23-26. 5、Y.-L. Wu et al.D. Planchad et al.Metastaticnon-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up. Annals of Oncology 00: 1–3, 2019. 6、Pan-Asian adapted Clinical PracticeGuidelines for themanagement of patients with metastatic non-small-cell lungcancer: a CSCO–ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS.Annalsof Oncology 30: 171–210, 2019 7、第1部．肺癌診療ガイドライン 2018年版Ⅱ．非小細胞肺癌（NSCLC） https://www.haigan.gr.jp/guideline/2018/1/2/180102070100.html#7-1 9、https://www.esmo.org/Oncology-News/ELCC-2018-News-New-Data-Support-First-Line-Osimertinib-in-Patients-with-NSCLC-and-Sensitising-EGFR-Mutation 文章来源：本文经授权转载自作者本人公众号“菠萝因子”，转载请联系原账号。
