摩尔根和果蝇的故事我们都知道，那线虫研究背后的男人又是谁呢？
来源丨BioArt（ID：BioGossip）
作者丨酶美
Sydney Brenner（1927-2019）| theguardian.com Sydney Brenner开创了一个时代：建立秀丽隐杆线虫Caenorhabditis elegans为模式生物来系统研究多细胞复杂生物体发育及其它重要生物学过程。2019年4月5日，Brenner去世，享年92岁。我们来回忆Brenner几个特别重要的时刻，以飨读者。 2000年，Brenner在伯克利的分子科学研究所观察细菌克隆生长状况，该研究所于1996年由Brenner发起成立 | nytimes.com DNA的破译者 Brenner生于南非一个东欧犹太移民的家庭，父亲是一个修鞋匠。15岁获得奖学金进入南非Witwatersrand大学。本来计划之后进入医学院学习，Brenner对自然科学产生了极大的兴趣。1952年，Brenner在激烈竞争中脱颖而出，赢得了去英国牛津大学攻读博士学位的奖学金。在牛津大学，他在Cyril Hinshelwood实验室研究噬菌体。Brenner，Crick和其他科学家正是利用噬菌体相关实验破译三联体密码子。 Brenner的第一个重要时刻是1953年4月的一天。26岁的Brenner和几个牛津的学者拜访了在剑桥的Crick和Waston。在那里，他们见到了尚未发表的DNA双螺旋模型，了解了碱基配对原理。Brenner在诺奖发言中回忆到这是他科学生涯的一个转折点（Watershed）。他意识到这将深刻影响未来的生物学研究，进入分子时代[1]。1956年，Brenner加入了Crick在剑桥卡文迪许实验室的研究。 其后的12年间，Brenner，Crick和更多科学家致力于破解DNA分子的秘密。1961年，Brenner以第一作者发表了文章讲述了信使RNA的存在。同年，Crick，Brenner和其他科学家发表文章阐述了遗传三联体密码子。1965年，Brenner以第一作者发表文章揭示了终止密码子的故事[2]。 线虫研究的开山祖师 破译了DNA分子工作原理之后，Crick，Brenner认为分子生物学的中心问题得到解决，他们思考研究更复杂的问题。Brenner对多细胞生物体的神经网络和发育感兴趣，期望找到一种生物能像噬菌体一样在实验室快速大量地繁殖；比果蝇的神经细胞要少，同时身体足够小，能利用透射电镜研究神经细胞；能用遗传学手段研究，最好能有雌雄同体。 1940年代开始，Berkeley的Ellsworth Dougherty和同事在泥土中分离了多种线虫株系，并得到几种突变体，他们认为这些线虫适用于遗传学的手段研究[3]。Brenner从Dougherty那里获得了秀丽隐杆线虫 C.elegans N2。线虫体长1-2mm，2到3天繁殖一代，有雌雄同体和雄虫，每个雌雄同体可自交产生200-300个后代。线虫身体透明，可直接在DIC显微镜下观察到身体里的细胞。在Brenner著名的一页纸基金申请书里写到：首先，我们计划鉴别认识虫子身体里每一个细胞，并追踪每个细胞的谱系（lineage）。我们还将探索每个细胞的发生发展过程，并分离突变体以找到控制它们发育的机制[2]。 1967年，Brenner开始了线虫的正向遗传突变筛选。通过EMS诱变，获得不同表型突变体（图1）。第一个突变子e1是一个dumpy（短胖）突变 （图1b）（字母e代表Brenner实验室）。通过与野生型N2雄虫回交，证实e1以孟德尔比率分离[4]。这是Brenner另一个重要时刻，用两周时间验证了孟德尔定律[4]。在进行遗传分析期间，Brenner还通过透射电镜分析线虫的神经细胞及轴突走向。 图1 线虫不同身体形态突变体[5] 1974年，Brenner在遗传杂志发表了24页的文章：线虫的遗传学[5]。报告了300个突变体，它们影响了97个位点（基因），分布在6个连锁组（染色体）上。他阐明了线虫的培育，遗传学操作包括遗传互补，图谱定位等方法。他希望能通过线虫模式生物的研究揭示基因怎样影响和控制复杂生物的发育，特别是神经系统的发育。Brenner和John White合作前后花费了十多年的时间，确定了线虫由302个神经元组成，并且有超过7000个神经链接。目前看来，这些工作非常了不起，数十年后科学家也陆续证明上述工作的正确性，充分体现了Brenner的高瞻远瞩[6]。 桃李不言，下自成蹊 在MRC Brenner实验室，集聚了许多优秀的科学家。Brenner回忆到，早上10点他们聚集在一起热烈讨论，交流对科学的认识和看法；下午相携参加很多科学讲座；晚上工作至深夜[4]。John Sulston完成了对线虫成体细胞的谱系追踪。Bob Horvitz在完成博士学业后，获得了Helen Hay Whitney博士后奖学金。他听说了Brenner的研究，来到英国加入了实验室。回到美国后，Horvitz实验室及其培养的学生在细胞凋亡，小RNA，信号转导等多个领域做出了重要贡献。2002年，诺贝尔生理奖授予了Brenner，Sulston和Horvitz三位科学家（下图）。 图片引自诺贝尔奖官网 Brenner是线虫研究的P0代，他的实验室培养了很多优秀的F1代科学家。短短七十年间，线虫科学家已到F6代。每个做线虫的学生加入实验室会被老板耳提面命，无偿分享已发表的虫株是这个领域的优良传统。每个基因，每个突变，每个实验室都有一套系统规范的命名规则。很多实验室仍然日常进行着正向遗传突变筛选。突变筛选还能发现很多以前难以想象的基因之间的联系，提供了复杂生物体发育衰老的崭新认识！ Brenner领取诺贝尔奖章 | nytimes.com 此外，Brenner还曾作为新加坡科技研究局(A*STAR)的顾问并作为创始人筹建了分子细胞研究所（Institute of Molecular and Cell Biology ，IMCB），IMCB的建立对于新加坡发展现代分子细胞生物学前沿研究具有非常重要的意义。因此，Brenner对于新加坡的生命科学研究来说，其意义是不可估量的。 参考文献 1.Friedberg, E., 2010 Sydney Brenner: A Biography. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. 2.Goldstein B. 2016 Sydney Brenner on the Genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics, Vol. 204, 1–2 3.Dougherty, E. C., and H. G. Calhoun, 1948 Possible significance of free-living nematodes in genetic research. Nature 161: 29. 4.Brenner, S., 2009 In the Beginning Was the Worm. Genetics 182:413–415. 5.Brenner, S. The Genetics of Caenorhabditis elegans GENETICS May 1, 1974 77: 71–94 6. White, J. G., Southgate, E., Thomson, J. N., & Brenner, S. (1986). The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 314(1165), 1-340. 果壳 ID：Guokr42
